Microbiota e implicazioni nella cancerogenesi

Le interazioni ospite-microbioma sono diventate una grande area di interesse a causa dell’enorme complessità del microbioma, della variabilità interpersonale del microbiota e dello stato nascente del campo in termini di definizione dei meccanismi sottostanti che collegano il microbiota con particolari cambiamenti nella fisiologia dell’ospite. Nel cancro, il microbiota è stato meccanicamente implicato in tutte le fasi della tumorigenesi, sebbene i cambiamenti nel microbiota possano essere un biomarcatore di trasformazione maligna che emerge come fenomeno secondario.

Cambiamenti nella composizione del microbiota durante la cancerogenesi

Durante la formazione del tumore, la composizione del microbiota cambia, probabilmente iniziando vicino all’epitelio displastico e successivamente transitando verso il compartimento luminale. In alcuni casi, questi cambiamenti nel microbiota precedono la formazione e la progressione del tumore, e possono quindi essere sospettati come meccanicisticamente coinvolti nella tumorigenesi precoce o essere responsabili di una maggiore predisposizione all’inizio del tumore. I batteri patogeni, come Escherichia coli e Bacteroides fragilis, hanno distinte capacità di invasione e formazione di biofilm che possono manifestarsi specialmente nelle aree di trasformazione precoce.

Ruolo del microbiota nella cancerogenesi

Il microbiota svolge un ruolo locale all’interno del tumore, ad esempio nel cancro del colon-retto o del pancreas e un ruolo distante, come nel caso della sensibilità delle metastasi a distanza alle terapie. Inoltre, a seconda del contesto, del tipo e dello stadio del cancro e delle caratteristiche qualitative del microbiota, è stato dimostrato che il microbiota svolge ruoli sia anti-tumorigeni che pro-tumorigeni, a seconda delle sue caratteristiche tassonomiche funzionali e spazio-temporali e degli stadi di sviluppo del tumore.

meccanismo pro e anti cancerogeno del microbiota intestinale

Batteri pro – cancerogeni

I batteri pro-cancerogeni promuovono lo sviluppo del tumore attraverso vari meccanismi. I batteri patogeni possono produrre tossine che portano direttamente al danno del DNA. Inoltre, il danno al DNA può verificarsi indirettamente attraverso la produzione di ROS e RNI. Possono inoltre produrre metaboliti con effetti variabili, come ad esempio gli sBA che possono danneggiare il DNA, alterare la segnalazione Wnt e indurre e perpetuare l’infiammazione. Infine i batteri possono essere coinvolti nell’induzione diretta dell’infiammazione, inclusa la produzione di citochine pro-infiammatorie e pro-tumorigeniche, la soppressione della citotossicità delle cellule NK e T e l’attivazione delle risposte immunitarie pro-tumorigeniche Th2 e Th17.

Batteri anti – cancerogeni

I batteri anti – cancerogeni inibiscono la tumorigenesi attraverso la competizione interbatterica per i nutrienti, che porta all’esaurimento dei batteri patogeni, producendo metaboliti come IPA, SCFA e reuteina che riducono la proliferazione delle cellule tumorali e l’attivazione della risposta immunitaria, e attivando i linfociti T citotossici e helper e le cellule NK, inibendo così la crescita del tumore.

Effetti anticancerogeni legati all’immunità

Il microbiota intestinale può regolare le vie che promuovono e sopprimono il tumore associate all’infiammazione e all’immunità. Lactobacillus rhamnosus GG, ad esempio, è in grado di attivare cellule dendritiche e neutrofili e di modulare l’attivazione delle cellule T, con conseguente potenziamento degli effetti antitumorali. Un altro forte meccanismo antitumorale guidato dal microbiota potrebbe essere realizzato attraverso la produzione di IFNγ da parte delle cellule immunitarie. Alcuni batteri intestinali umani, come Bacteroides dorei, Parabacteroides distasonis e Paraprevotella xylaniphila, possono promuovere la produzione di IFNγ da parte delle cellule T CD8 e l’immunità antitumorale nei topi.

Effetti anticancerogeni legati ai metaboliti

Alcuni metaboliti derivati ​​dai batteri possono svolgere un ruolo protettivo nella cancerogenesi. Gli acidi grassi a catena corta (SCFA) ad esempio, possono indurre attività antimicrobica nei macrofagi intestinali e stimolare la generazione di cellule Treg, che riducono le risposte infiammatorie nell’intestino. Gli SCFA possono anche regolare le stesse cellule tumorali e i componenti del microambiente tumorale. Gli SCFA prodotti da vari commensali durante la fermentazione delle fibre sopprimono il tumore provocando l’infiammazione collegando l’azione metabolica del microbiota con l’infiammazione cronica che altrimenti promuoverebbe la tumorigenesi. Faecalibaculum rodentium e Holdemanella biformis producono SCFA in grado di inibire la calcineurina e la segnalazione NFATc3 modificando l’acetilazione proteica e la proliferazione delle cellule tumorali . Lactobacillus reuteri e il suo metabolita, la reuterina, riducono la proliferazione e la sopravvivenza nelle cellule tumorali del colon inducendo l’ossidazione delle proteine ​​e inibendo la biogenesi ribosomiale e la traduzione delle proteine .

Effetti anticancerogeni legati alla competizione con batteri protumorali

La competizione tra batteri antitumorali e protumorali per i nutrienti è uno dei meccanismi per mantenere l’omeostasi nell’intestino e prevenire una crescita di specie potenzialmente patogene. Ad esempio, il Lactobacillus fermentum ha alterato la composizione del microbiota intestinale riducendo la percentuale di Bacteroides. Le Enterobacteriaceae commensali conferiscono resistenza alla colonizzazione contro Salmonella enteritidis competendo per l’ossigeno