Leaky gut

Le cellule epiteliali intestinali hanno sviluppato funzioni di barriera uniche che impediscono la traslocazione di antigeni potenzialmente ostili nel corpo. Un’alterazione di tale barriera aumenta la permeabilità intestinale, con conseguente sviluppo della sindrome dell’intestino permeabile o “leaky gut syndrome” (LGS). Studi clinici hanno suggerito che la LGS contribuisce a malattie autoimmuni come il diabete di tipo 1, la sclerosi multipla, l’artrite reumatoide e la celiachia.

Leaky gut e barriera intestinale sana

La barriera epiteliale intestinale contribuisce al mantenimento dell’omeostasi biologica limitando l’infiltrazione di antigeni esterni e la fuoriuscita di sostanze endogene. A tal fine, le cellule epiteliali intestinali formano giunzioni strette (TJ). I complessi proteici TJ collegano strettamente le cellule epiteliali per ridurre la permeabilità paracellulare. Le principali proteine ​​integrali delle TJ includono l’occludina e le claudine , i cui domini intracellulari sono associati alle proteine ​​zonula occludens (ZO). Inoltre, la chinasi della catena leggera della miosina (MLCK) agisce con gli anelli di actomiosina peri-giunzionali per regolare la contrattilità delle fibre di actina, influenzando così la struttura e la permeabilità delle TJ.

Leaky gut e malattie autoimmuni

Il microbiota commensale intestinale svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dell’immunità dell’ospite tanto che, in pazienti con malattie autoimmuni, si osservano di frequente anomalie della comunità microbica, condizione nota come disbiosi. La correlazione tra leaky gut , disbiosi intestinale e malattie autoimmuni è stata accertata da diversi studi su pazienti con malattie autoimmuni. I test che sono stati eseguiti hanno evidenziato come l’adesione microbica alle cellule epiteliali e l’induzione di citochine proinfiammatorie danneggiano ulteriormente l’integrità delle TJ, portando a LGS. LGS migliora la traslocazione batterica nella circolazione sistemica, come mostrato nell’immmagine seguente.

Immagine tratta da Kinashi et al. 2021

Fattori che contribuiscono alla leaky gut e all’autoimmunità

1. Fattori esogeni
Il contributo di fattori esogeni quali la dieta o i farmaci allo sviluppo di disbiosi intestinale, e quindi di leaky gut, è noto da tempo. Ad esempio una dieta ricca di grassi riduce l’abbondanza di Bacteroidetes e aumenta reciprocamente l’abbondanza di Firmicutes e Proteobacteria, mentre diete a basso contenuto di fibre con elevata assunzione di glucosio aumentano le proporzioni di batteri che degradano la mucina. Tra i farmaci, gli antibiotici sono noti per causare alterazioni nella composizione microbioca, ma uno studio ha individuato che anche gli inibitori della pompa protonica sono in grado di promuovere la traslocazione dei patogeni orali nell’intestino.

2. Fattori genetici
Tra i fattori genetici che predispongono alla leaky gut vi sono le mutazioni in diversi geni (es. NOD2 e XBP1). Tali alterazioni causano la disfunzione delle cellule di Paneth, con compromissione della secrezione di peptidi antimicrobici e sviluppo di disbiosi. Inoltre, i pazienti con deficit selettivo di IgA che hanno concentrazioni sieriche di IgA < 7 mg/dL presentano disbiosi intestinale e alta suscettibilità alle malattie allergiche e autoimmuni.

3. Adesione microbica
L’adesione microbica all’epitelio potrebbe avviare una sequenza di risposte infiammatorie attivando la trasduzione del segnale tramite TLR e la segnalazione della zonulina, portando alla perdita dell’integrità di TJ. Tale disfunzione cronica della barriera causa la traslocazione batterica e una risposta infiammatoria che danneggia ulteriormente la barriera TJ e induce anche l’apoptosi dell’epitelio da parte delle citochine infiammatorie. Questo circolo vizioso potenzia la risposta autoimmune nei pazienti geneticamente predisposti e può innescare una risposta autoimmune acquisita anche in individui geneticamente normali. Infatti, un’osservazione sperimentale ha verificato che la leaky gut promuove l’autoimmunità geneticamente indotta.

4. Reattività crociata agli antigeni microbici
La reattività crociata agli antigeni microbici può innescare risposte autoimmuni. Ad esempio si è visto come i comuni peptidi microbici (proteina legante GTP engA) con omologia alla proteina basica della mielina inducono la risposta delle cellule T antigene-specifiche mediante riconoscimento delle cellule T a bassa affinità. Questo è stato dimostrato in uno studio su topi umanizzati portatori dell’aplotipo HLA-DR2 (DRB1*1501) e del recettore delle cellule T umane specifico per la proteina basica della mielina. Questi animali, sottoposti a immunizzazione con peptidi microbici, hanno sviluppato sintomi simili alla sclerosi multipla.

I probiotici possono aiutare contro la leaky gut?

Il microbiota commensale produce una quantità considerevole di vari prodotti di fermentazione, come acidi grassi a catena corta, indoli e idrossiacidi grassi, sostanze in grado di impattare sulle funzioni fisiologiche dell’ospite attraverso la riprogrammazione metabolica. Vi sono prove crescenti che i metaboliti microbici possono fungere da regolatori esogeni per la barriera TJ. Ad esempio, il butirrato, un acido grasso a catena corta, aumenta la barriera TJ inducendo la risposta all’ipossia. Pertanto la somministrazione di batteri probiotici produttori di butirrato potrebbe essere di aiuto.