Ipertensione

L’ipertensione è uno dei più importanti fattori di rischio per i disordini cardiovascolari tra cui ictus e infarto del miocardio. E’ una patologia complessa e multifattoriale influenzata da fattori genetici e ambientali e, attualmente, il   trattamento con farmaci antipertensivi è in grado di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari maggiori. Tuttavia in meno della metà dei pazienti trattati si riesce ad ottenere un’ottimale riduzione dell’ipertensione raggiungendo gli obiettivi di pressione raccomandati. Inoltre, circa il 10-30% della popolazione ipertensiva generale presenta ipertensione resistente.

Disbiosi in modelli animali

Nei modelli animali ipertesi e nei pazienti ipertesi, la disbiosi intestinale viene descritta come: riduzione della diversità microbica, aumento del rapporto Firmicutes/Bacterioides (rapporto F/B, dovuto a una riduzione di Bacteroidetes e ad un aumento di Firmicutes) e aumento dei batteri produttori di lattato con contemporanea riduzione dei batteri produttori di acetato e butirrato. Esistono numerosi studi che indicano un’associazione diretta tra ipertensione e microbiota intestinale sia nei modelli animali che nell’uomo.

Ipertensione e disbiosi

Studi compiuti su modelli animali affetti da ipertensione sodio – sensibile, hanno mostrato come nel microbiota di questi animali ci fosse una riduzione di Firmicutes e Proteobacteria e un aumento del genere Prevotella legato ad un aumento della pressione arteriosa. In un altro modello sperimentale di animali con ipertensione dipendente dal sistema renina-angiotensina (RAS) indotta dall’infusione di Ang II, la flora intestinale è caratterizzata da una maggiore abbondanza di Firmicutes e una ridotta abbondanza di Bacteroidetes. Uno studio compiuto da Durgan et al., ha mostrato il trapianto del microbiota intestinale di ratti ipertesi in ratti normotesi ha indotto un aumento significativo della pressione arteriosa, paragonabile a quello osservato nei donatori ipertesi. Allo stesso modo, il trapianto di microbiota fecale (FMT) da topi affetti da una forma ipertensione indotta da farmaci, ha provocato un aumento della pressione arteriosa e una disfunzione endoteliale indotta nei topi sani riceventi.

Ipertensione e asse intestino cervello

La relazione tra microbiota intestinale e ipertensione arteriosa coinvolge anche l’asse intestino – cervello.
La comunicazione bidirezionale tra il microbiota e l’ospite attraverso il sistema nervoso coinvolge i percorsi neurali dall’intestino alle regioni del cervello, come il nucleo paraventricolare (PVN), coinvolti nel controllo della pressione arteriosa. Tali percorsi risultano essere alterati nei modelli animali di ipertensione. Inoltre l’aumento dell’attività simpatica all’intestino porta a un’elevata permeabilità intestinale, aumento dello stato infiammatorio e disbiosi microbica. Zubcevic et al., hanno correlato la neuroinfiammazione ipotalamica e l’aumento dell’attività simpatica con i cambiamenti nella fisiologia intestinale e nel microbiota associati all’ipertensione indotta da AngII. Ciò suggerisce un ruolo per un sistema nervoso autonomo disfunzionale nella disbiosi intestinale. In accordo con questo, è stato recentemente dimostrato che la somministrazione cronica dell’antagonista del recettore Ang (AT1R) losartan ha migliorato l’integrità della barriera intestinale, ripristinato la produzione di α-defensine del colon e ridotto la disbiosi intestinali in modelli di ratto ipertesi.

Ipertensione e immunità

I cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale sono stati associati all’integrità della barriera intestinale. Le cellule epiteliali del tratto digerente dei mammiferi creano una stretta barriera nell’intestino, contribuendo all’ambiente ipossico del lume. Il danno a questa barriera rende l’ambiente meno ipossico, favorendo la crescita batterica aerobica. In effetti, gli intestini dei topi ipertesi Ang II erano meno ipossici e con un aumento dei batteri aerobici nelle feci.
Un numero crescente di prove supporta il ruolo del sistema immunitario e risposte infiammatorie esagerate nello sviluppo dell’ipertensione. In particolare, i modelli preclinici indicano che sottoinsiemi di linfociti T come T helper (Th) 1, Th2, Th17 e Le cellule (Treg) sono coinvolte nella regolazione della pressione arteriosa e del danno agli organi terminali. Infatti, le cellule Th1 e Th17 svolgono un ruolo chiave nello sviluppo e nel mantenimento dell’ipertensione, mentre le cellule Treg offrono protezione contro l’aumento della pressione arteriosa. Il microbiota intestinale modella le risposte immunitarie sistemiche attraverso l’interazione diretta con le cellule immunitarie o la produzione di metaboliti che viaggiano verso i siti distali e attivano o inibiscono la cascata infiammatoria.

Ipertensione, immunità e microbiota

È stato proposto che il microbiota intestinale possa essere, almeno in parte, responsabile dello sviluppo dell’ipertensione e dell’attivazione del sistema immunitario e della risposta infiammatoria osservata nell’ipertensione. Si è visto infatti in modelli di ratto ipertesi, che il microbiota disbiotico porta ad una maggiore migrazione delle cellule dendritiche attivate ai linfonodi mesenterici e all’attivazione delle cellule T. L’accumulo di cellule Th17 nell’aorta porta quindi a stress ossidativo e disfunzione vascolare che contribuiscono all’ipertensione. È interessante notare che il consumo cronico di acetato o butirrato orale (SCFA, acidi grassi a catena corta prodotti dal microbiota intestinale) è in grado di prevenire lo sviluppo di ipertensione in modelli di ratto, aumentando Treg e riducendo Th17 nei linfonodi mesenterici e ripristinando l’equilibrio Th17/Treg nell’aorta. Inoltre, la somministrazione di ceppi di probiotici (Lactobacillus fermentum o Bifidobacterium breve) in modelli di ratto ipertesi, ha contribuito ad aumentare i batteri produttori di butirrato nell’intestino con effetti protettivi simili a quelli ottenuti somministrando il butirrato per via orale. Anche l’integrazione di acetato o una dieta ricca di fibre, che aumenta sostanzialmente la produzione di acetato da parte dei batteri intestinali, ha impedito lo sviluppo di ipertensione nei topi ipertesi. Sulla base della letteratura esistente, il ruolo del microbiota intestinale potrebbe essere definito come un obiettivo per modulare la pressione arteriosa. Questo fatto è stato dimostrato da diversi autori che hanno descritto alterazioni dell’omeostasi del microbiota intestinale in condizioni di ipertensione analizzando la modulazione in diverse popolazioni di batteri e metaboliti batterici. Queste alterazioni sarebbero in grado di regolare la pressione arteriosa attraverso la modulazione dell’omeostasi del sistema immunitario (a livello locale e sistemico) e anche l’attivazione o l’inibizione da parte dei diversi metaboliti di diversi recettori nel sistema vascolare, SNS, tessuto adiposo, fegato e cuore.

Il microbiota intestinale quindi potrebbe essere un bersaglio per interventi dietetici con prebiotici o probiotici per ridurre la pressione arteriosa.